A eficácia do osimertinibe em câncer de pulmão não pequenas células com mutação EGFR ressecado
Artigo Intitulado “Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer”, de autoria de Yi-Long Wu , Masahiro Tsuboi , Jie He , Thomas John , Christian Grohe , Margarita Majem , Jonathan W Goldman, Konstantin Laktionov , Sang-We Kim, Terufumi Kato, Huu-Vinh Vu , Shun Lu , Kye-Young Lee , Charuwan Akewanlop , Chong-Jen Yu , Filippo de Marinis , Laura Bonanno , Manuel domine , Frances A Shepherd , Lingmin Zeng, Rachel Hodge , Ajlan Atasoy, Yuri Rukazenkov , Roy S Herbst e publicado no The New England Journal of Medicine, disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027071
O artigo trata-se do estudo clinico ADAURA. Um estudo internacional duplo-cego, fase 3, randomizado. Ele relata a eficácia e o benefício do osimertinibe como terapia adjuvante, para pacientes de câncer de pulmão de células não-pequenas (CPNPC), com presença de mutação de EGFR, com doença totalmente ressecada cirurgicamente. Trazendo a importância do conhecimento e da atualização dos profissionais que lidam com este paciente, para poder proporcionar uma melhor assistência e preparo para lidar com terapias cada vez mais frequentes. Este estudo se mostrou muito relevante para o tratamento do Câncer de Pulmão.
O câncer de pulmão de células não- pequenas (CPNPC), apresenta-se como doença ressecável em aproximadamente 30% dos pacientes. A quimioterapia adjuvante, com base no uso da Cisplatina, nos estágios II e IIA de doença completamente ressecada, está associada a uma redução de 16% no risco de recorrência de doença ou morte, e uma redução de 5% no risco de morte após 5 anos de doença.
Os inibidores de tirosina quinase EGFR (EGFR-TKIs) são os tratamentos de primeira linha para o CPNPC avançado com as mutações dos Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) presentes, como as deleções do exon 19 e a inversão L858R do exon 21, que são comuns neste subtipo de câncer.
Devido ao benefício dos pacientes com CPNPC avançado positivo para EGFR, no uso da terapia com EGFR-TKIs, houve uma investigação da sua indicação, como tratamento adjuvante para doença ressecável. Alguns estudos demonstraram que a sobrevida livre de doença pode ser maior para estes pacientes, que recebem os EGFR-TKIs de primeira geração como tratamento adjuvante, do que aqueles que recebem quimioterapia adjuvante ou placebo.
O osimertinibe, é um inibidor de administração oral, de terceira geração, que inibe potente e seletivamente os Recetores do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR-TKIs), com mutações sensibilizantes (EGFRm) e mutações resistentes a outros TKIs (T790M).
Em estudos anteriores a exposição ao osimertinibe foi mais prolongada, porém, a ocorrência de eventos grau 3 ou superior entre os pacientes que receberam o medicamento foi semelhante aos pacientes que receberam gefitinibe ou erlotinibe por um tempo menor.
Interessante reportar, que este estudo foi encerrado em abril de 2020, pois, após uma análise de dados pelo comitê ficou evidente a eficácia da medicação em relação ao placebo. A data planejada para corte de dados era em fevereiro de 2022. Porém, foi antecipada 17 de janeiro de 2020.
Trata-se de um estudo clínico internacional, fase 3, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado. Os pacientes foram estratificados de acordo com o estágio da doença (IB, II ou IIIA), estado mutacional de EGFR (Ex19del ou L858R) e raça (asiática ou não Asiáticos) e foram aleatoriamente designados em uma proporção de 1: 1 para receber osimertinibe oral (na dose de 80 mg uma vez ao dia) ou placebo. A triagem e a randomização ocorreram após os pacientes terem se submetido à cirurgia e recebido quimioterapia. Os pacientes receberam osimertinibe (na dose de 80mg/dia) ou placebo por 3 anos ou até a recorrência da doença ou cumprimento de um critério para descontinuação.
Os critérios de elegibilidade, foram listados abaixo:
– Idade mínima 18 anos (20 anos ou mais no Japão e Taiwan)
– CPNPC primário não escamoso com estágio patológico pós-cirúrgico IB, II ou IIIA
– Ressecção completa do CPNPC primário era obrigatória;
– EGFR confirmado (Ex19del ou L858R, isoladamente ou em combinação com outras mutações EGFR);
– Administração de quimioterapia adjuvante pós-operatória padrão antes da randomização foi permitida, mas não obrigatória (decisões sobre se os pacientes receberiam quimioterapia adjuvante foram tomadas pelo médico e pelo paciente e antes da inscrição no estudo). Os pacientes podiam participar do estudo com até 10 semanas quando não faziam quimioterapia e até 26 semanas quando faziam quimioterapia;
– Radioterapia pré-operatória, pós-operatória ou planejada não foi permitido;
Durante os meses de novembro de 2015 a fevereiro de 2019, foram submetidos à randomização um total de 682 pacientes dos quais: 339 foram selecionados para receber o osimertinibe e 343 selecionados para receber placebo.
O acompanhamento médio para sobrevida livre de doença foi de 22,1 meses no grupo do osimertinibe e 14,9 meses no grupo do placebo.
A porcentagem de pacientes que estavam vivos e livres de doença em 24 meses foi de 90% dentre os pacientes que receberam osimertinibe e no grupo que recebeu o placebo era de 44%.
Na população geral de participantes, 682 pacientes, destes 196 apresentaram recorrência de doença ou morreram, 11% (37 de 339 pacientes) no grupo osimertinibe e 46% (159 de 343 pacientes) no grupo do placebo.
A porcentagem de pacientes que estavam vivos e livres de doença em 24 meses foi de 89% no grupo de osimertinibe e 52% no grupo de placebo
Nos pacientes que apresentavam a doença em estágio IIIA, as porcentagens daqueles que estavam vivos e livres da doença em 24 meses foram 88%, no grupo osimertinibe e 32% no grupo placebo; entre os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante, 89% no grupo do osimertinibe e 49% no grupo de placebo estavam vivos e livres de doença aos 24 meses; entre os pacientes que não receberam quimioterapia adjuvante, 89% no grupo osimertinibe e 58% no grupo placebo estavam vivos e livres de doença em 24 meses
Houve uma redução de 80% no risco de recorrência da doença ou morte e indicou que a sobrevida livre de doença foi significativamente mais longa entre os pacientes no grupo do osimertinibe do que entre aqueles no grupo do placebo.
O sistema nervoso central (SNC) é um local comum de metástase no CPNPC, e essa metástase está relacionada a um prognóstico ruim. Particularmente, as mutações de EGFR foram sugeridas como um preditor de metástases cerebrais em pacientes com este tipo de câncer, nos estágios I a III. Entretanto, neste estudo, um aumento clinicamente significativo na sobrevida livre de doença do SNC foi observado com o osimertinibe. A recorrência de doença relacionada ao SNC foi de 1%, no grupo com osimertinibe e 10% nos pacientes com placebo. Esta taxa de risco indicou uma redução de 82% no risco de recorrência da doença no SNC.
O benefício de sobrevida livre de doença com o uso de osimertinibe foi observado de maneira consistente em todos os subgrupos predefinidos, incluindo todos os estágios da doença.
O osimertinibe mostrou induzir apoptose e ter maior potência contra o EGFR mutante do que gefitinibe e erlotinibe. O osimertinibe também demonstrou ter uma exposição clinicamente mais significativa no cérebro do que outros EGFR-TKIs.
No estudo ADAURA, a eficácia bem estabelecida do osimertinibe que foi observada em pacientes com doença avançada foi também observada em pacientes com doença ressecada e demonstraram uma redução substancial no risco de recorrência da doença.
Como considerações futuras os autores pretendem avaliar longitudinalmente a doença residual mínima e mecanismos de resistência adquiridos na recidiva, conjuntamente, existem ensaios em andamento para investigar a eficácia e segurança do osimertinibe neoadjuvante em pacientes com CPNPC ressecável positivo para mutação EGFR e osimertinibe após quimiorradiação neste subtipo de câncer de pulmão, porém, não ressecável de estágio III.
O estudo ADAURA, portanto traz o osimertinibe como uma nova estratégia de tratamento eficaz para os pacientes com ressecção completa do tumor, situação que exigirá do enfermeiro oncológico um maior conhecimento em relação a efeitos colaterais e o manejo destes, uma vez que este paciente poderá apresentar maior sobrevida livre de doença.